Menjelang tahun 1909, beliau telah menyertai teater.  Beliau muncul dalam sekurang-kurangnya dua drama di Broadway antara 1909 dan 1912, [2] dan membuat kemunculan filem pertamanya dalam versi filem asal 1914 The Virginian versi Cecil B. DeMille dalam bahagian yang sedikit. [3] Menjelang tahun 1923, apabila filem itu dibuat semula, watak Simpson telah dikembangkan menjadi penjahat utama. [4] :487

Sepanjang kerjayanya, Simpson bekerja selama 12 tahun dalam jelajah, syarikat saham dan di Broadway. Simpson biasanya tidak memainkan watak utama, tetapi beliau membintangi banyak filem sepanjang era filem senyap. Beliau melakukan watak utama sebagai datuk dalam Out of the Dust (1920) [4] :317dan bapa dalam The First Auto (1927).

Simpson terkenal dengan karyanya dalam filem John Ford [5] :69,184dan, khususnya, untuk penggambarannya sebagai Pa Joad dalam The Grapes of Wrath pada tahun 1940. [6] Beliau terkenal dengan penampilan "orang tua beruban". [7] Bertubuh kurus, kurus dan kedengaran desa, Simpson merupakan seorang pelakon watak yang dikenali selama hampir empat puluh lima tahun, terutamanya sebagai ahli Syarikat Saham John Ford . [5] :183 Beliau bekerja sehingga akhir hayatnya pada tahun 1957 dengan The Horse Soldiers sebagai filem terakhirnya dan filem kesepuluhnya untuk Ford. Simpson merupakan presiden Perbadanan Aksesori Fonograf Luar Negara. [8] Beliau meninggal dunia pada 12 Disember 1959, di Woodland Hills, California . [1] Simpson telah muncul dalam lebih 500 filem sepanjang hidupnya.